کشف شگفت‌انگیز یک سیستم RNA قدیمی که آینده ویرایش ژن را دگرگون می‌کند!

محققان مؤسسه مک‌گاورن در MIT و مؤسسه برود MIT و هاروارد با بررسی گسترده‌ای از تنوع زیستی، موفق به شناسایی سیستم‌های باستانی جدیدی شده‌اند که می‌توانند ابزار‌های ویرایش ژن را گسترش دهند.

به گزارش فیزیکس اوآرجی، این سیستم‌ها که TIGR (مخفف Tandem Interspaced Guide RNA) نام گرفته‌اند، از RNA برای هدایت خود به محل‌های خاصی در DNA استفاده می‌کنند.

به گفته دانشمندان، سیستم‌های TIGR قابل برنامه‌ریزی هستند و می‌توانند هر توالی DNA موردنظر را هدف قرار دهند. این سیستم‌ها دارای ماژول‌های عملکردی متمایزی هستند که می‌توانند روی DNA هدف تأثیر بگذارند. یکی از مهم‌ترین مزایای TIGR نسبت به سایر سیستم‌های هدایت‌شده با RNA مانند CRISPR، فشردگی و کوچک بودن آن است که امکان تحویل ساده‌تر در کاربرد‌های درمانی را فراهم می‌کند.

ویژگی‌های منحصر‌به‌فرد سیستم TIGR

فنگ ژانگ، استاد علوم اعصاب در MIT و سرپرست این پژوهش، در مقاله‌ای که در نشریه Science منتشر شده، TIGR را یک سیستم چندکاره و انعطاف‌پذیر توصیف کرده است. تیم ژانگ پروتئین‌های مرتبط با این سیستم که Tas نام دارند را شناسایی کرده‌اند. این پروتئین‌ها دارای یک بخش اتصال به RNA هستند که امکان هدایت آنها به نقاط خاصی از ژنوم را فراهم می‌کند. برخی از این پروتئین‌ها دارای بخشی برای برش DNA نیز هستند که قابلیت‌های آنها را برای توسعه ابزار‌های جدید افزایش می‌دهد.

به گفته ژانگ، طبیعت دارای تنوع بیولوژیکی شگفت‌انگیزی است و تیم تحقیقاتی او در تلاش است تا مکانیسم‌های زیستی جدیدی را شناسایی و برای کاربرد‌های مختلف مهندسی کند. او و همکارانش پیش‌تر سیستم‌های CRISPR را به ابزار‌های ویرایش ژن تبدیل کرده و پروتئین‌های برنامه‌پذیر متعددی را شناسایی کرده بودند.

جستجوی گسترده برای یافتن سیستم‌های جدید

محققان برای یافتن سیستم‌های جدید، بررسی خود را از یک ویژگی ساختاری کلیدی در پروتئین Cas۹ آغاز کردند که در اتصال به راهنمای RNA نقش دارد. با توجه به اینکه هدایت RNA محور اصلی عملکرد CRISPR است، پژوهشگران صد‌ها میلیون پروتئین با ساختار‌های شناخته‌شده یا پیش‌بینی‌شده را بررسی کردند تا پروتئین‌هایی با ویژگی‌های مشابه پیدا کنند.

در این جست‌و‌جو، تیم تحقیقاتی ابتدا به پروتئینی به نام IS۱۱۰ رسید که قبلاً توسط دیگر پژوهشگران به‌عنوان پروتئینی با قابلیت اتصال به RNA شناسایی شده بود. سپس، آنها با بررسی ویژگی‌های ساختاری IS۱۱۰ و تکرار این فرایند، موفق شدند به گروهی از پروتئین‌های مرتبط، اما بسیار متنوع دست یابند.

به دلیل پیچیدگی زیاد این داده‌ها، تیم ژانگ برای تجزیه‌وتحلیل آنها از هوش مصنوعی استفاده کرد. گیلهم فاور، زیست‌شناس محاسباتی این تیم، توضیح می‌دهد که روش‌های سنتی فیلوژنتیک که بر پایه توالی‌های محافظت‌شده عمل می‌کنند، برای تحلیل این پروتئین‌های بسیار متنوع ناکارآمد بودند. در نتیجه، با استفاده از مدل‌های یادگیری زبان برای پروتئین‌ها، محققان توانستند این پروتئین‌ها را بر اساس روابط تکاملی‌شان دسته‌بندی کنند.

شناسایی بیش از ۲۰ هزار پروتئین جدید

محققان در این بررسی بیش از ۲۰ هزار پروتئین Tas را کشف کردند که بیشتر آنها در ویروس‌های آلوده‌کننده باکتری‌ها یافت می‌شوند. هر یک از این پروتئین‌ها دارای توالی‌های تکراری موسوم به TIGR arrays هستند که یک RNA راهنما را رمزگذاری می‌کنند. این RNA راهنما با بخش متصل‌شونده به RNA در پروتئین تعامل دارد و در برخی موارد، بخش دیگری از پروتئین مسئول برش DNA است. برخی دیگر از این پروتئین‌ها به نظر می‌رسد که به سایر پروتئین‌ها متصل شده و آنها را به سمت DNA هدایت می‌کنند.

کاربرد‌های بالقوه در ویرایش ژنوم انسان

در آزمایش‌های اولیه، تیم ژانگ نشان داده است که برخی از پروتئین‌های Tas می‌توانند در سلول‌های انسانی، برش‌های هدفمند در DNA ایجاد کنند. این سیستم‌ها دارای ویژگی‌هایی هستند که می‌تواند آنها را به ابزار‌هایی دقیق و انعطاف‌پذیر برای ویرایش ژن تبدیل کند.

در حالی که سیستم‌های CRISPR فقط می‌توانند بخش‌هایی از DNA را که دارای توالی‌های خاصی به نام PAM هستند، هدف قرار دهند، سیستم TIGR چنین محدودیتی ندارد. به گفته ریانون مک‌رای، مشاور علمی این پروژه، این ویژگی به این معناست که نظریه‌ای هر بخش از ژنوم می‌تواند هدف قرار گیرد.

همچنین، سیستم TIGR دارای مکانیزمی به نام "راهنمای دوگانه" است که با هر دو رشته مارپیچ DNA تعامل کرده و دقت هدف‌گیری را افزایش می‌دهد. علاوه بر این، پروتئین‌های Tas به‌طور متوسط یک‌چهارم اندازه Cas۹ هستند که تحویل آنها به سلول‌ها را ساده‌تر می‌کند—یک چالش مهم در کاربرد‌های درمانی ویرایش ژن.

تیم ژانگ اکنون در حال بررسی نقش طبیعی سیستم‌های TIGR در ویروس‌ها و نحوه تطبیق آنها برای تحقیقات یا درمان‌های پزشکی است. آنها ساختار مولکولی یکی از پروتئین‌های Tas را که در سلول‌های انسانی کارآمد بوده، تعیین کرده‌اند و قصد دارند از این اطلاعات برای بهینه‌سازی و افزایش کارایی آن استفاده کنند.

علاوه بر این، ارتباطاتی میان سیستم‌های TIGR-Tas و برخی از پروتئین‌های پردازش RNA در سلول‌های انسانی مشاهده شده است. به گفته ژانگ، بررسی این ارتباطات می‌تواند به درک بهتری از نحوه عملکرد این سیستم‌ها در بدن انسان کمک کند.

انتهای پیام/