تقویت ۲۳ برابری اثر داروهای ضد سرطان با روشی نوین

پژوهشگران راهی شگفت‌انگیز برای افزایش چشمگیر کارایی برخی از دارو‌های ضدسرطان یافته‌اند: کمک به ورود بهتر این دارو‌ها به درون سلول‌ها.

این دسته از دارو‌ها که با نام پروتک‌ها (PROTACs) شناخته می‌شوند، به دلیل اندازه بزرگ خود، معمولاً به‌سختی می‌توانند وارد سلول شوند. اما تیمی از دانشمندان موفق شده‌اند با بهره‌گیری از یک پروتئین طبیعی به نام CD۳۶، مسیر تازه‌ای برای انتقال این دارو‌ها به درون سلول باز کنند؛ روشی که موجب ورود دارو تا ۲۳ برابر بیشتر به سلول‌ها شده و اثربخشی درمان را به طرز قابل توجهی افزایش داده است. این روش در مطالعات آزمایشگاهی و مدل‌های حیوانی منجر به مهار قوی‌تر تومور‌ها شد؛ بدون آن‌که به پایداری یا قابلیت انحلال دارو لطمه‌ای وارد شود.

افزایش جذب دارو‌های PROTAC با بهره‌گیری از پروتئین CD۳۶

پژوهشگران دانشگاه دوک، مرکز علوم سلامت دانشگاه تگزاس در سن‌آنتونیو و دانشگاه آرکانزاس، با همکاری یکدیگر موفق به توسعه روشی برای بهبود جذب سلولی PROTAC‌ها شدند؛ دارو‌هایی که با وجود قابلیت بالا در درمان سرطان، به دلیل اندازه بزرگ خود، در نفوذ به داخل سلول دچار چالش بودند.

این تیم دریافت که پروتئین طبیعی CD۳۶ که در سطح سلول‌های پوست، روده، ریه، چشم و حتی برخی سلول‌های مغزی یافت می‌شود، قادر است به‌عنوان مسیر انتقال، این دارو‌های حجیم را به درون سلول هدایت کند. با اصلاح ساختار PROTAC‌ها و تطبیق آنها با مسیر CD۳۶، میزان جذب این دارو‌ها بین ۷/۷ تا ۲۲/۳ برابر افزایش یافت و توان درمانی آنها به طرز چشمگیری بالا رفت. نتایج این پژوهش در تاریخ ۱۷ آوریل ۲۰۲۵ در نشریه Cell منتشر شده است.

شیمی دارویی در خدمت جذب فعال دارو‌ها

استراتژی به‌کاررفته در این پژوهش با عنوان شیمی دارویی اندوسیتیک (Chemical Endocytic Medicinal Chemistry - CEMC)، از فرایند طبیعی اندوسیتوز استفاده می‌کند؛ فرایندی که طی آن سلول‌ها مولکول‌ها را «می‌بلعند» و به درون خود می‌برند. این روش می‌تواند نگرش داروسازی را به‌طور بنیادی تغییر دهد، به‌ویژه در مورد دارو‌هایی که به دلیل ابعاد بزرگ، پیش از این غیرقابل استفاده تصور می‌شدند.

هوی‌کوان لین، پژوهشگر ارشد سرطان‌شناسی از دانشکده پزشکی دانشگاه دوک در این‌باره گفت: «این کشف از آن جهت اهمیت دارد که می‌تواند بسیاری از دارو‌هایی را که پیش‌تر به دلیل جذب پایین غیرقابل استفاده تلقی می‌شدند، به درمان‌هایی مؤثر تبدیل کند.»

تا پیش از این، تمرکز اصلی در توسعه داروها، بهبود توانایی آنها برای عبور غیرفعال از غشای سلولی بود. اما رویکرد جدید، به جای عبور غیرفعال، از گیرنده‌های سطح سلولی نظیر CD۳۶ بهره می‌گیرد تا دارو‌ها را به‌صورت فعال به درون سلول منتقل کند.

غلبه بر سد "قانون پنج" در توسعه دارو

PROTAC‌ها و دارو‌هایی با ابعاد مشابه، به‌عنوان مولکول‌های بزرگ و پیچیده (bRo۵) شناخته می‌شوند که وزن مولکولی آنها اغلب بیش از ۵۰۰ دالتون است؛ حدی که در "قانون پنج" در داروسازی به‌عنوان مرز توانایی نفوذ به سلول شناخته می‌شود. در این پژوهش، PROTAC‌های مورد استفاده، وزنی بیش از ۱۰۰۰ دالتون داشتند؛ عددی بسیار بزرگ در استاندارد‌های دارویی.

با این حال این دارو‌های اصلاح‌شده نه تنها توانستند به‌خوبی وارد سلول شوند، بلکه در سرکوب رشد تومور‌ها نیز عملکرد مؤثرتری از خود نشان دادند، در حالی که پایداری و قابلیت انحلال آنها حفظ شده بود.

هونگ-یو لی، استاد شیمی دارویی و زیست‌شناسی شیمیایی در دانشگاه UT-San Antonio گفت: «برای دهه‌ها تصور می‌شد که مولکول‌هایی با این اندازه نمی‌توانند به‌طور مؤثر از غشای سلولی عبور کنند. اما ما با استفاده از شیمی و زیست‌شناسی موفق شدیم CD۳۶ را به‌عنوان مسیر جذب شناسایی کنیم و دارو‌ها را برای تعامل بهتر با آن بهینه‌سازی کنیم.»

تکرارپذیری و تأیید نتایج توسط تیم‌های مختلف

نتایج به‌دست‌آمده از این پژوهش توسط تیم‌های پژوهشی مختلف، از جمله گروه تحت نظر ژی‌چیانگ چین، استاد آسیب‌شناسی در دانشگاه علوم پزشکی آرکانزاس، به‌طور مستقل تکرار و تأیید شده است.

با وجود نتایج امیدوارکننده، این روش همچنان نیازمند آزمون‌های بیشتر و ارزیابی‌های دقیق در کارآزمایی‌های بالینی است تا بتواند وارد مرحله استفاده دارویی در بیماران مبتلا به سرطان شود.

برتری‌های درمانی دارو‌های PROTAC

برخلاف دارو‌های مرسوم سرطان مانند مهارکننده‌های کیناز که تنها یک فعالیت خاص آنزیمی را مهار می‌کنند، PROTAC‌ها قادرند کل پروتئین هدف را از بین ببرند. این ویژگی موجب می‌شود تا PROTAC‌ها بتوانند اثربخشی قوی‌تری داشته باشند و از بروز مقاومت دارویی در طول زمان جلوگیری کنند.

لین افزود: «از آن‌جا که PROTAC‌ها نه تنها فعالیت، بلکه خود پروتئین را از بین می‌برند، انتظار می‌رود عملکرد درمانی آنها قوی‌تر بوده و احتمال بروز مقاومت دارویی در آینده کمتر باشد.»

PROTAC‌ها نه تنها برای درمان سرطان، بلکه برای بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی مانند پارکینسون و دیگر اختلالاتی که نیاز به حذف پروتئین‌های مضر دارند نیز در حال توسعه‌اند. تاکنون ۸ داروی خوراکی PROTAC در کارآزمایی‌های بالینی مورد ارزیابی قرار گرفته‌اند؛ از جمله یکی از آنها که به‌تازگی وارد مرحله سوم کارآزمایی بالینی شده و برای هدف قرار دادن گیرنده‌های استروژن در تومور‌های پستان استفاده می‌شود.

به گزارش ساینس دیلی، دانشمندان معتقدند یافته‌های اخیر می‌توانند طراحی دارو‌هایی با ساختار پیچیده و بزرگ را متحول کرده و زمینه‌ساز توسعه نسل جدیدی از درمان‌ها در حوزه‌های گوناگون باشند.

انتهای پیام/