معمای سرطان حل شد!

دارو‌های ضدسرطان که CDK۷ را مهار می‌کنند، مسیر‌های مسئول تکثیر سلولی را در عرض چند دقیقه به‌طور سریع متوقف می‌کنند.

برای رشد، توسعه و بازسازی اعضای بدن، سلول‌ها باید تقسیم شده و تکثیر یابند که این فرایند به‌عنوان تکثیر سلولی شناخته می‌شود. با این حال، زمانی که این فرایند دچار اختلال می‌شود، می‌تواند منجر به رشد بی‌رویه سلول‌ها و توسعه سرطان شود.

تحقیقات جدیدی که توسط دانشگاه CU Boulder و در نشریه Science Advances منتشر شده است، بینش‌های انقلابی در مورد نقش آنزیمی مرموز به نام CDK۷ در تنظیم این فرایند ارائه می‌دهد. این مطالعه نشان می‌دهد که دارو‌های آزمایشی ضدسرطان که CDK۷ را هدف قرار می‌دهند، می‌توانند در عرض چند دقیقه، مسیر‌های بیان ژنی که موجب تکثیر سلولی در انواع بافت‌ها می‌شوند را به‌طور سریع مختل کنند.

به گزارش ساینس دیلی، دیلن تاتجس استاد دپارتمان بیوشیمی و نویسنده ارشد این تحقیق، در این‌باره گفت: "این تحقیق به معمای دیرینه‌ای در مورد آنزیمی که برای تنظیم چرخه سلولی و تکثیر سلولی حیاتی است، پاسخ می‌دهد. این تحقیق نه تنها به ما کمک می‌کند که یک فرآیند زیستی بنیادی مهم برای توسعه را بهتر درک کنیم، بلکه کاربرد‌های درمانی وسیعی نیز دارد. "

درک یک معما

برای دهه‌ها، محققان سرطان و شرکت‌های دارویی به آنزیم سینکلین-وابسته به کیناز (CDK۷) توجه کرده‌اند به دلیل نقش آن به‌عنوان "تنظیم‌کننده اصلی" تکثیر سلولی. CDK۷ این کار را به دو روش انجام می‌دهد: اول، آنزیم‌های دیگری به نام کیناز‌ها را فعال می‌کند، از جمله CDK‌های ۱، ۲، ۴ و ۶، که سلول‌ها را به تقسیم و تکثیر تحریک می‌کنند. دوم، بیان ژن‌ها را به‌گونه‌ای تنظیم می‌کند که تا پیش از این، نحوه آن هنوز نامشخص بود. مطالعه جدید نشان داد که این آنزیم عملکرد پروتئین‌هایی به نام فاکتور‌های ترانسکریپشن را کنترل می‌کند که زمان و نحوه بیان ژن‌ها را تحت تأثیر قرار می‌دهند.

در حالی که CDK۷ برای توسعه طبیعی ضروری است، برخی سرطان‌ها، از جمله سرطان‌های سینه "منفی سه‌گانه" که تهاجمی و درمان‌سخت هستند، از این فرایند سوءاستفاده کرده و باعث رشد بی‌رویه می‌شوند.

در سال‌های اخیر، چندین شرکت دارویی مهارکننده‌های CDK۷ را توسعه داده‌اند که در آزمایش‌های بالینی موفق به کاهش رشد تومور شده‌اند. با این حال، هنوز به‌طور کامل روشن نیست که چگونه این دارو‌ها این کار را انجام می‌دهند. این دارو‌ها عوارض جانبی جدی دارند و در آزمایش‌های بالینی نتوانسته‌اند تومور‌ها را به‌طور کامل از بین ببرند.

برای درک بهتر نحوه عملکرد این تنظیم‌کننده اصلی، تاتجس با رابین داول، استاد زیست‌شناسی مولکولی، سلولی و توسعه‌ای، تیلور جونز، دانشجوی کارشناسی‌ارشد بیوشیمی، و همکارانش در موسسه BioFrontiers در دانشگاه CU Boulder همکاری کردند.

این محققان یک مهارکننده CDK۷ که توسط Syros Pharmaceuticals تأمین شده و در آزمایش‌های بالینی استفاده شده بود، بر روی سلول‌های بافت انسانی سرطانی اعمال کردند. سپس با استفاده از تکنیک‌های محاسباتی پیشرفته، به‌طور تقریبی در زمان واقعی مشاهده کردند که چه اتفاقی می‌افتد.

آنها دریافتند که در عرض ۳۰ دقیقه، مجموعه‌ای از فاکتور‌های ترانسکریپشن اصلی که ژن‌هایی را که موجب تکثیر سلول‌ها می‌شوند، فعال می‌کنند، به‌طور یکنواخت خاموش می‌شوند. در آزمایش‌های دیگر، این مجموعه از فاکتور‌ها در تمامی خطوط سلولی تکثیرکننده‌ای که آزمایش کردند، به‌طور مداوم روشن بود. این شامل ۷۹ خط سلولی، عمدتاً از سرطان‌های انسانی، که ۲۷ نوع بافت مختلف را نمایندگی می‌کنند، می‌شد.

این یافته‌ها برای اولین بار به مکانیزمی جهانی اشاره می‌کنند که در آن CDK۷ تکثیر سلول‌های انسانی را کنترل می‌کند.

تاتجس در این‌باره گفت: "ما دریافتیم که به محض مهار CDK۷، همه این فاکتور‌های ترانسکریپشن اصلی به‌طور همزمان خاموش می‌شوند و تکثیر سلولی را متوقف می‌کنند. "

خاموش کردن عوامل ترویج‌کننده سرطان

تیم تحقیقاتی به پروتئینی خاص اشاره می‌کند که همانند یک پتوی در حال گسترش بر روی شعله‌های در حال رشد، به نظر می‌رسد که به‌طور همزمان همه این فاکتور‌های ترانسکریپشن را هنگامی که CDK۷ مهار می‌شود، خاموش می‌کند. این پروتئین، پروتئین رتینوبلاستوما ۱ (RB۱)، به‌خوبی شناخته شده به‌عنوان یک ژن سرکوب تومور است که عملکرد طبیعی آن اغلب توسط سرطان مختل می‌شود. با این حال، تلاش‌ها برای هدف‌گیری RB۱ با دارو‌ها به‌طور کلی موفقیت‌آمیز نبوده است.

تاتجس اظهار داشت: "این مطالعه نشان می‌دهد که CDK۷ عملکرد RB۱ را کنترل می‌کند - یک کشف که می‌تواند در‌های جدیدی را برای هدف‌گذاری درمانی RB۱ باز کند. "

در همین حال، نقش دیگر CDK۷ که به تحریک آنزیم‌ها برای تقسیم و تکثیر سلول‌ها کمک می‌کند، نیز توسط مهارکننده‌ای که آنها آزمایش کردند، مسدود می‌شود، اما این کار به‌طور کندتری اتفاق می‌افتد و به مجموعه اصلی فاکتور‌های ترانسکریپشن وابسته نیست.

با ترکیب این یافته‌ها، این نتایج نشان می‌دهند که ممکن است بتوان درمان‌های جدیدی توسعه داد که برخی از عملکرد‌های بیماری‌زای این آنزیم را سریعاً غیرفعال کنند، در حالی که نقش‌های مفید آن حفظ شوند.

تاتجس افزود: "به جای اینکه از یک چکش بزرگ برای خاموش کردن تمام فعالیت‌های CDK۷ استفاده کنیم، ممکن است بتوانیم فقط یکی از شاخه‌های فعالیت‌های آن را که برای تکثیر تومور مهم‌تر است، غیرفعال کنیم و در عین حال حداقل اختلال در عملکرد طبیعی سلول ایجاد کنیم. "

نتیجه: یک کشنده سرطان دقیق‌تر که آسیب جانبی کمتری وارد می‌کند.

انتهای پیام/